Синдром Шегрена – Лечение в Израиле

Типы заболевания
Причины развития
Патогенез
Проявления
Методы диагностики
Варианты лечения
Инновационное лечение в Бельгии
Осложнения и прогноз
Клиники лечения синдрома Шегрена в Бельгии

Синдром Шегрена (СШ) — это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание неизвестного происхождения, поражающее экзокринные железы, особенно, слезные и слюнные железы. Симптомы сухости слизистых оболочек и конъюнктивы (симптомы sicca) —наиболее характерные признаки этого заболевания. Но оно также может также проявляться множественными патологическими изменениями в разных органах и системах.
Синдром Шегрена назван в честь шведского офтальмолога Хенрика Шегрена (1899–1986). В 1929 году он описал пациента, который жаловался на сухость глаз, сухость во рту и боль в суставах. Он заметил, что комбинация этих симптомов потенциально может быть отдельной болезнью, которую он определил как «кератоконъюнктивит sicca». Впоследствии болезнь была названа его именем.

Заболевание чаще всего поражает женщин, и средний возраст его появления составляет 50-60 лет.

Из-за большого разнообразия признаков и симптомов пациенты с синдромом Шегрена часто обращаются к врачам самых разных специальностей — к офтальмологам, ЛОР-врачам или стоматологам. В результате до половины случаев так и остается недиагностированными.

Формы заболевания и особенности протекания

Различают два типа болезни — первичный и вторичный.

Первичный синдром Шегрена (пСШ) возникает при отсутствии других аутоиммунных заболеваний и характеризуется, прежде всего, кератоконъюнктивитом sicca (сухие глаза) и ксеростомией (сухость во рту), которые в совокупности называют синдромом sicca. У большинства пациентов с пСШ определяются два специфических антитела к антигенам Ro (SS-A) и La (SSB).

Вторичный синдром Шегрена (вСШ) возникает как часть других аутоиммунных заболеваний.

Он может сопровождать собой:

системную красную волчанку 15–36%;
ревматоидный артрит — 20–32%;
ограниченный или прогрессирующий системный склероз — 11–24%;
рассеянный склероз, аутоиммунный гепатит или тиреоидит — редко;

Термин «вторичный» при этом не описывает хронологическую последовательность проявлений. Тое есть основное заболевание может долгое время проявляться только как синдром Шегрена симптомами sicca и только позже проявляться в виде своих типичных признаков.

Причины синдрома Шегрена

Причина синдрома Шегрена пока не совсем понятна. Присутствие активированных эпителиальных клеток слюнных желез, экспрессирующих молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса II, и идентификация унаследованных маркеров восприимчивости позволяют предположить, что экологические или эндогенные антигены запускают воспалительный ответ у восприимчивых людей.

Ассоциация с антигеном лейкоцитов человека

Частота присутствия аутоантигена HLA-DR52 у пациентов с первичным СШ оценивается в 87%, но она также значительно увеличивается при вторичном синдроме Шегрена.

Генетические ассоциации при синдроме Шегрена разнятся среди этнических групп. Например, у европейцев это состояние связано с человеческими лейкоцитарными антигенами (HLA)-DR3, HLA-DQ2, HLA-B8, тогда как у латиноамериканцев — с HLA-DR5.

Некоторые данные указывают на то, что истинная связь синдрома Шегрена может быть с HLA-DQA1, который находится в неравновесном сцеплении с HLA-DR3 и HLA-DR5.

Возможные триггеры заболевания

Вирусы считаются подходящими кандидатами в качестве триггеров окружающей среды, хотя доказательство причинно-следственной связи до сих пор никем не представлено.

Повреждение или гибель клеток из-за вирусной инфекции или других причин может обеспечить запуск антигенов к Toll-подобным рецепторам на дендритных или эпителиальных клетках, которые, активируются, начинают продуцировать цитокины и хемокины.

Половые гормоны

Половые гормоны могут влиять на иммунологические проявления первичного синдрома Шегрена, потому что эта болезнь встречается гораздо чаще у женщин, чем у мужчин. Распространенность серологических маркеров, как правило, ниже у пациентов мужского пола, чем у пациентов женского пола. Хотя роль половых гормонов (например, эстрогенов, андрогенов) в патогенезе первичного СШ остается неизвестной, дефицит адреналовых и гонадных стероидных гормонов, вероятно, влияет на иммунную функцию.

Патогенез

У людей с генетической предрасположенностью, при воздействии внешнего или гормонального триггера, в эпителиальные клетках желез нарушается регуляция иммунной активности. В результате высвобождаются хемокины и молекулы адгезии (паттерны иммунитета). Это вызывает миграцию дендритных клеток и лимфоцитов (Т-клеток и В-клеток) в железы. Дендритные клетки в железах вырабатывают высокий уровень интерферонов (ИФН), что вызывает дальнейшую задержку лимфоцитов в тканях и их последующую активацию.

Интерфероны стимулируют выработку фактора активации В-лимфоцитов (BAFF) эпителиальными клетками, дендритными клетками и Т-клетками.

BAFF способствует нерегулярному созреванию B-клеток, что приводит к образованию аутоиммунных B-клеток, которые локально секретируют аутоантитела, повреждающие в итоге железистые клетки.

При диагнозе синдром Шегрена патогенез Нежелезистых проявлений частично проявляется в виде гипергаммаглобулинемии и продукции множества аутоантител, особенно ANA и RF. Это вероятно связано с активацией поликлональных В-клеток, но точная причина этой расширенной активации неизвестна.

Вовлечение других органов и тканей может возникнуть в результате воздействия этих антител, иммунных комплексов или лимфоцитарной инфильтрации и встречается у одной трети пациентов с СШ. Длительная гиперстимуляция В-клеток может привести к нарушениям их дифференцировки и созревания, что может объяснять значительно повышенную частоту возникновения лимфомы у этих пациентов.

Формы и стадии заболевания

Выделяют следующие формы синдрома Шегрена:

1. Хроническая
. Такая форма отличается медленным течением. У пациента отсутствует яркая симптоматика,поражаются в основном экзокринные железы, нарушается их функция.
2. Подострая
. Синдром Шегрена возникает неожиданно и сопровождается симптомами воспаления, повышением температуры, поражаются не только железы, но и внутренние органы. По степени выраженности признаков выделяют раннюю, выраженную и позднюю стадию синдрома Шегрена. Различают следующие степени активности патологии:
3. При высокой
степени активности синдрома Шегрена у человека появляются признаки воспаления конъюнктивиты, роговицы и десен, паротита, увеличения лимфоузлов,печени и селезенке.
4. При умеренном
течение патологии наблюдается частичное разрушение железистой ткани.
5. При минимальной
активности синдрома Шегрена в патологический процесс вовлекаются слюнные железы, что становится причиной нарушения их функции и появления ксеростомии. Также может начаться гастрит и кератоконъюнктивит.

Симптомы

При такой болезни как синдром Шегрена симптомы очень разнообразны. Большинство пациентов — женщины, но он также может затронуть мужчин и детей. Начало коварное. Первые признаки синдрома Шегрена могут быть легко пропущены или неверно истолкованы, в итоге правильный диагноз может быть поставлен лишь через несколько лет.

Симптомы sicca (сухость глаз и сухость во рту)

Хотя сухость глаз и сухость во рту будут наиболее распространенными симптомами у пациентов с синдромом Шегрена, у большинства пациентов, сообщающих об этих симптомах, есть другие основные причины. Частота симптомов sicca увеличивается с возрастом. При этом, более трети пожилых людей в той или иной форме имеют симптомы sicca. Становится ли это частью нормального процесса старения (связанного с фиброзом и атрофией, наблюдаемыми в некоторых исследованиях биопсии губ) или связано с накоплением сопутствующих заболеваний, неясно.

Пациенты могут описать эффекты сухости во рту по-разному.

Невозможность есть сухую пищу (например, крекеры), потому что она прилипает к небу.
Язык прилипает к небу
Трудность говорить в течение длительного времени или развитие хрипоты.
Измененное чувство вкуса.

Сухие глаза могут быть описаны как красные, зудящие и болезненные. Тем не менее, самая распространенная жалоба — это ощущение песка в глазах. Симптомы обычно ухудшаются в течение дня, возможно, из-за испарения уже скудного водного слоя.

Паротит

Паротит (воспаление околоушной слюной железы), часто двусторонний — обычное проявление синдрома Шегрена. Он обычно имеет рецидивирующее течение и редко вызывает видимые проявления в виде опухоли желез. Чаще всего он обнаруживается врачом в ходе осмотра.

Кожные симптомы

Неваскулитовые кожные проявления при синдроме Шегрена включают:

сухость;
дерматит;
зуд;
эритему.

Кожный васкулит развивается лишь у некоторых пациентов с СШ, особенно с гипергаммаглобулинемией или криоглобулинемией. Феномен Рейно наблюдается примерно у 20% пациентов.

Легочные симптомы

У пациентов с синдромом Шегрена может развиться сухость слизистой трахеобронхиальной области (ксеротрахея), которая проявляется в виде сухого кашля. Реже у пациентов развивается одышка из-за интерстициального заболевания легких, которое обычно протекает в легкой форме.

Желудочно-кишечные симптомы

Сухость глотки или пищевода часто приводит к затруднению глотания. В этом случае пациенты обычно говорят о застревании пищи в горле. Недостаток слюны может привести к нарушению клиренса кислоты, гастроэзофагеальному рефлюксу и эзофагиту.

Редко у пациентов развивается острый или хронический панкреатит, а также нарушение всасывания из-за недостаточности поджелудочной железы. Пациенты с синдромом Шегрена подвергаются повышенному риску задержки опорожнения желудка, что может вызвать раннее чувство сытости, дискомфорт в верхней части живота, тошноту и рвоту.

Сердечные симптомы

Перикардит или легочная гипертензия с сопутствующей симптоматикой также характерны при синдроме Шегрена. Ортостатические симптомы, связанные с нарушением вегетативного контроля артериального давления и частоты сердечных сокращений, связаны с повышенной тяжестью СШ.

Неврологические симптомы

По данным различных исследований, возникновение поражения центральной нервной системы (ЦНС) при синдроме Шегрена составляет 8-40%, с такими проявлениями, как миелопатия, невропатия зрительного нерва, судороги, когнитивная дисфункция, энцефалопатия. Необходимо предпринять попытки различить другие причины этих симптомов, включая сопутствующую СКВ, рассеянный склероз, цереброваскулярное заболевание или болезнь Альцгеймера.

Сенсорная, моторная или сенсомоторная периферическая невропатия, часто субклиническая, может быть обнаружена у 55% не отобранных пациентов с СШ.

Почечные симптомы

Интерстициальный нефрит — самая распространенная форма поражения почек при синдроме Шегрена.

Интерстициальный цистит с симптомами дизурии, частоты, срочности и никтурии также часто встречается при СШ.

Дополнительные симптомы

Пациенты с синдромом Шегрена могут сообщать об усталости, болях в суставах, а иногда об опухании суставов. Необходимо провести тщательный анализ систем, чтобы отличить их от проявлений других расстройств. Фибромиалгия распространена у пациентов с СШ, с частотой около 31%.

У женщин также отмечается сухость влагалища, которое может привести к диспареунии, вагиниту и зуду.

Вторичный синдром Шегрена

Он обычно более мягкий, и симптомы sicca становятся ведущими. В отличие от пациентов с первичным СШ, у лиц с вторичным типом значительно меньше системных проявлений.

При вторичном синдроме Шегрена преобладают симптомы первичного заболевания. Вторичный СШ не влияет на прогноз или исход основного заболевания.

Симптомы болезни Шегрена

У данного заболевания имеется целый ряд клинических проявлений. Это обусловлено тем, что процесс сам по себе аутоиммунный, а компоненты иммунной системы есть по всему организму. Аутоиммунный процесс – это поражение тканей организма собственной иммунной системой. В данной статье внимание уделено поражению глаз, соответственно и симптомы рассмотрены со стороны глаз.

Больные предъявляют следующие жалобы:

зуд в области глаз;
ощущение инородного тела в глазу;
светобоязнь.

Изменения со стороны глаз дают картину сухого кератоконьюнктивита. Гипофункция слезной железы обусловлена тем, что ее ткань обильно инфильтрирована лимфоцитами.

Дополнительно отмечаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей (там железы также инфильтрированы лимфоцитами). Достаточно часто поражаются суставы.

Диагностика синдрома Шегрена

Тест Ширмера

При подозрении на синдром Шегрена, диагностика с использованием фильтровальной бумаги нередко становится первым тестом. Тест-полоска из фильтровальной бумаги помещается рядом с нижним конъюнктивальным мешком для измерения образования слез. Здоровые люди смачивают 15 мм или более бумаги через 5 минут. Положительный тест происходит, когда менее 5 мм полоски намокнет через 5 минут.

Ревматоидный фактор

RF присутствует у 52% пациентов с первичным синдромом Шегрена и у 98% пациентов с вторичным заболеванием, возникающим даже при отсутствии ревматоидного артрита. Наличие РФ было независимо связано с повышенным риском развития лимфомы у пациентов с первичным синдромом Шегрена.

Антиядерные антитела

Аутоиммунные антитела АНА обычно присутствуют у всех пациентов с синдромом Шегрена.

Окрашивание

Роза бенгальская — это анилиновый краситель, который окрашивает эпителиальные поверхности с характерными для этой болезни изменениями. Окрашивание конъюнктивы можно обнаружить невооруженным глазом. Осмотр щелевой лампой проводится после окрашивания розовой бенгалией, чтобы обнаружить аномальное поглощение в роговице.

Окрашивание зеленым лиссамином действует аналогично, но вызывает меньше раздражения глаз. Окрашивание флуоресцеином можно использовать для выявления повреждений роговицы.

Тестирование слюны

Сиалометрия является хорошей мерой степени снижения кровотока в слюне и помогает установить ксеростомию, но полученные результаты не специфичны.

Лечение

Основным подходом в междисциплинарной помощи пациентам с болезнью Шегрена становятся:

меры по улучшению качества жизни;
фармакологическое, а также нефармакологическое лечение для контроля активности заболевания;
управление риском развития лимфомы.

При таком диагнозе как синдром Шегрена лечение должно учитывать гетерогенность заболевания.

Но чаще всего лечение сводится к борьбе с симптомами сухости.

Используются увлажняющие капли в глаза класса «искусственная слеза». Или в более продвинутом варианте гели и гелевые пленки, предотвращающие сухость. На наружные кожные покровы рекомендуется нанесение увлажняющих кремов, лосьонов.

Если искусственные слезы не помогают, назначаются препараты для усиления слезоотделения:

Cequa;
Lacrisert;
Restasis.

Lacrisert — плоская крошечная капсула. Она помещается в глаз специальным аппликатором, обычно один или два раза в день. Cequa и Restasis выпускаются в форме капель, которые используются два раза в день.

Для лечения сухости во рту, ваш врач может назначить препараты, которые увеличивают количество слюны, в том числе:

Сevimeline (Evoxac);
пересыщенный фосфат кальция (NeutraSal);
Пилокарпин.

На наружные кожные покровы рекомендуется нанесение увлажняющих кремов и лосьонов.

Для лечения артралгии используются НПВС — нимесулид, лерноксикам, этакридиновая кислота.

Болезнь Мейжа

В конце прошлого века Мейж описал синдром ограниченного хронического отека, который характеризуется тенденцией к стабильности, к хроническому течению.

Этиология

Болезнь Мейжа, как и отек Квинке, развивается у лиц с конституциональной неполноценностью гипоталамической области. Имеет значение действие экзогенных или эндогенных факторов. Провоцирующими моментами могут стать инфекционные заболевания, психотравмирующие факторы, переохлаждение.

Особенности клинических проявлений

Отек Мейжа чаще всего локализуется на лице, слизистых оболочках как у мужчин так и у женщин в возрасте 20—40 лет. Являясь иногда симметричным, отек бывает плотным и не оставляет ямки после надавливания на него пальцем.

Продолжительность и частота подобных кризисов разнообразны. Иногда они возникают один раз в неделю или в месяц, или еще реже. Отеки держатся от 2—5 часов до 10 суток и дольше. Однако полностью отек не исчезает, остается несколько уплотненный участок кожи и подкожной клетчатки. В одних случаях уплотнение ткани нарастает очень медленно, процесс тянется годами; в других случаях процесс развивается очень быстро, пораженная часть тела теряет свои обычные формы.

Появление отека сопровождается более или менее выраженной общей реакцией в виде недомогания, повышения температуры, озноба, в ряде случаев наблюдаются тяжелые головные боли, спутанность сознания, диспептические расстройства.

Недостаточное знание особенностей клинических проявлений болезни Мейжа приводит к тому, что развивающиеся на лице и слизистой полости рта отеки связывают с патологией зубочелюстной системы и назначают лечение, которое не дает положительного эффекта.

Лечение

Назначаются антигистаминные средства (димедрол, супрастин, дипразин в таблетках, хлорид кальция 10% по одной столовой ложке 3—4 раза в день после еды), эфедрина гидрохлорид по 0,05 г 3 раза в день в течение 2 недель, атропиноподобные средства (сульфат атропина по 0,25—0,5 два раза в день, беллоид 1—2 таблетки 3 раза в день; курсы противовоспалительного лечения: антибиотики, гамма-глобулин и др.

Рекомендуется курс лечения глюкокортикоидами (преднизолон, дексаметазон и др.).

Лечение синдрома Шегрена в Бельгии

Истощение В-клеток — перспективная форма терапи, которую используют в клиниках Бельгии для лечения пациентов с синдромом Шегрена. Эффект достигается с помощью анти-CD20 или анти-CD22 терапии.

Ритуксимаб (анти-CD20) представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на антиген CD20, обнаруженный на В-клетках. Механизм действия лекарственного средства включает комплемент-зависимую цитотоксичность, ингибирование роста, а также апоптоз B-клеток. Сокращение количества B-клеток уменьшает количество продуцируемых аутоантител, а значит эффекты болезни. Было показано, что он эффективен в уменьшении симптомов sicca и нормализации функций слюнных желез.

В проспективном исследовании 78 пациентов с первичным СШ, получавших ритуксимаб, сообщалось также о значительном улучшении экстрагландулярных проявлений, что измерялось EULAR (Европейской лигой против ревматизма). Несколько небольших исследований ритуксимаба выявили улучшение артралгий, регресс отека околоушной железы, улучшение иммунной тромбоцитопении.

Комбинированная терапия Лефлуномидом/Гидроксихлорохином привела к значительному снижению патологических показателей, она также не вызвала серьезных побочных эффектов в небольшом этапе 2а рандомизированного клинического исследования в Нидерландах. Это послужило основой для одобрения комплексной схемы лечения в клиниках Бельгии.

Также в медицинских центрах Бельгии проводятся широкие испытания других наиболее перспективных методов лечения, таких как:

анти-CD22 агенты;
анти-BAFF агенты;
анти-IL-1 агенты;
интерферон типа 1
анти-Т-клеточные агенты

Синдром Россолимо—Мелькерсона—Розенталя

Описан Г.И.Россолимо в 1905 г., Мелькерсоном в 1928 г. и Розенталем в 1931 г.

Этиология

В механизме развития этого синдрома имеет значение недостаточность гипоталамической области, конституционально обусловленная. Поражение гипоталамической области может быть результатом воздействия различных экзогенных и эндогенных факторов.

Провоцируют развитие синдрома обострения хронической инфекции (воспалительные заболевания полости рта и челюстей, тонзиллит и др.), пищевая аллергия, сильные запахи, черепно-мозговая травма.

Особенности клинических проявлений

Синдром Россолимо—Мелькерсона—Розенталя — это рецидивирующие припухлости губ и других участков лица или частей тела в сочетании с рецидивирующим параличом лицевого нерва и явлениями грануломатозного глоссита.

Первым по частоте симптомом является макрохейлия — невоспалительный отек красной каймы, слизистой оболочки и кожи губ. Верхняя губа иногда увеличивается в объеме в 2— 3 раза. Отеки могут локализоваться также в области щек, век, на слизистой оболочке полости рта на коже туловища и конечностей.

Одним из основных симптомов (вторым по значимости) является поражение лицевого нерва в форме периферического паралича или пареза, что отмечается у половины больных. Рецидивирующая невропатия лицевого нерва может объясняться периодически возникающей локальной отечностью тканей лица, которая, сдавливая этот нерв, вызывает вначале его функциональное нарушение, а затем органический дефект.

Поражение лицевого нерва возникает после его выхода из шилососцевид-ного отверстия. В редких случаях в процесс могут вовлекаться тройничный, глазодвигательный, языкоглоточный нервы.

Третий признак синдрома — складчатый язык расценивается как аномалия развития у этой группы больных. Значительно чаще у больных с синдромом Россолимо—Мелькерсона—Розенталя развивается гранулематозный глоссит. На фоне складчатости языка развивается отечность, что приводит к затруднению речи, приема пищи.

У большинства больных отеки стойкие и держатся от нескольких месяцев до нескольких лет. Нередко имеются изменения психики по депрессивному типу.

Лечение

В остром периоде необходимы покой, очищение кишечника, молочно-растительная диета. Назначают дисенсибилизирующую терапию (димедрол, супрастин, тавегил), с целью дегидратации — фуросемид, верошпирон, триампур, средства, снижающие парасимпатические реакции (атропин, беллоид) и повышающие симпатические (эфедрин). Необходимы курсы глюкокортикоидов, витаминов В1, В6, физиотерапии (диадинамические токи, ультразвук, иглорефлексотерапия, УВЧ, интраназальный электрофорез с димедролом).

Осложнения и прогноз

Осложнения, связанные с синдромом Шегрена.

Появление расстройств, связанных с СШ таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.
Инфекция околоушной железы, обычно стафилококковая, стрептококковая или пневмококковая, включает одностороннее ухудшение симптомов, а также болезненность, тепло и эритему.
Появление опухолей околоушной железы — следите за необычно твердым или односторонним увеличением околоушной железы.
Беременные пациенты с анти-телами анти-Ro / SS-A подвергаются риску потери плода, полной сердечной блокады у плода и волчанки у новорожденных.
Появление псевдолимфом (плеоморфных клеток, не соответствующих критериям злокачественности) и неходжкинских В-клеточных лимфом.

Синдром Шегрена в целом имеет хороший прогноз. У пациентов, у которых развивается сопутствующее расстройство (СКВ, лимфома), прогноз более тесно связан с ним. Интересно, что первичный синдром Шегрена связан со снижением факторов риска сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт, по сравнению с СКВ.

Пациенты с первичным заболеванием, у которых не развивается лимфопролиферативное расстройство, имеют нормальную продолжительность жизни.